Сведения о боевом применении ЗРК С-75 до настоящего времени носят не вполне полный и объективный характер. Поэтому особый интерес представляют как воспоминания советских советников, собранные в вышедшей в 2000 г. книге Война во Вьетнаме. Взгляд сквозь годы или опубликованные в российской периодической печати, так и информация из зарубежных источников, послужившие основой для данного раздела настоящей публикации.
Впервые комплекс СА-75 применен за рубежом 7 октября 1959 г., когда нарушивший китайское воздушное пространство тайваньский RB-57D был сбит тремя ЗУР. Из соображений секретности факт использования для поражения самолета зенитных ракет длительное время оставался неизвестным.
Напротив, уничтожение 1 мая 1960 г. под Свердловском самолета U-2, пилотировавшегося Френсисом Гарри Пауэрсом, получило огромный пропагандистский резонанс, тем более что при этом удалось поймать американскую администрацию на явной дезинформации относительно якобы случайного нарушения советских воздушных рубежей. Разумеется, при этом скромно умалчивалось о некоторых нюансах, связанных с полетом U-2. Так, еще до поддета к Свердловску нарушитель был обстрелян одним из находившихся на его пути ЗРК С-75 при приближении к дальней границе зоны пуска. Однако отрабатывая, по-видимому, плановый разворот на заданном маршруте, Пауэре вышел из зоны поражения. Наконец, в 8 ч 53 мин утра он был сбит советскими ракетчиками под руководством исполнявшего обязанности командира зенитного ракетного дивизиона майора Воронова. Американский летчик благополучно приземлился на парашюте, но был тут же арестован.

В то время еще отсутствовал опыт стрельб по реальным самолетам противника, поэтому падавшее на землю облако из обломков U-2 было первоначально принято ракетчиками за поставленные самолетом пассивные помехи, и подбитый U-2 был повторно обстрелян залпом из трех ракет. Впрочем, в этом не было ничего страшного. Более печально то, что факт уничтожения нарушителя в течение почти получаса так и не был зафиксирован, а в воздухе в это время находилось несколько советских самолетов, тщетно пытавшихся перехватить самолет-нарушитель. В результате, спустя полчаса после поражения U-2 из-за неразберихи на уровне местного командования очередным трехракетным залпом была обстреляна пара МиГ-19, поднятая на перехват нарушителя почти за час до того. Один из летчиков – Айвазян своевременно спикировал под нижнюю границу зоны поражения, а другой пилот – Сафронов погиб вместе с самолетом.
Тем не менее, несмотря на этот трагический эпизод, зенитные ракетные войска впервые подтвердили свою высокую эффективность. Особенно впечатляющей смотрелась победа ракетчиков на фоне неоднократных безрезультатных попыток самолетов-истребителей перехватить U-2.
Другим политически значимым применением СА-75 стало уничтожение U-2 над Кубой 27 октября 1962 г. При этом пилот Рудольф Андерсон погиб, и эта первая кровь подлила масла в огонь Карибского кризиса . В то время на острове свободы находились две советские дивизии с зенитными ракетными комплексами, на вооружении которых насчитывалось в общей сложности 144 пусковые установки и вдвое больше ракет. Однако во всех этих случаях, как и при применении зенитных ракет по U-2 над Китаем в 1962 г., обстрелу подвергались малоскоростные и неманевренные безоружные самолеты, правда, летевшие на очень большой высоте. В целом, условия боевой стрельбы мало отличались от полигонных, а потому способность СА-75 поражать тактические самолеты оценивалась американцами невысоко.
Совершенно иное положение сложилось во Вьетнаме в ходе боевых действий в 1965-1973 гг. После первой репетиции , состоявшейся в ходе Тонкинского кризиса в августе 1964 г., США с начала 1965 г. приступили к планомерным бомбардировкам ДРВ (Северного Вьетнама). Вскоре ДРВ посетила советская делегация во главе с А.Н. Косыгиным. Результатом визита стало начало крупномасштабных поставок в ДРВ вооружений, в том числе и ЗРК СА-75. К лету 1965 г. во Вьетнаме было развернуто два зенитных ракетных полка СА-75, укомплектованных советскими военными специалистами. Американцы, зафиксировавшие подготовку позиций для нового оружия еще 5 апреля 1965 г., справедливо предполагали присутствие на них русских и, опасаясь международных осложнений, не бомбили их. Не было проявлено ими повышенного беспокойства и после того, как 23 июля 1965 г. самолет радиоэлектронной разведки RB-66C зафиксировал первое включение радиолокатора СА-75.